Procreazione Medicalmente Assistita (PMA)

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Punti chiave

La PMA comprende un gruppo di tecniche utilizzate per facilitare il concepimento nelle coppie infertili, suddivise genericamente in inseminazioni e fecondazioni.

Nelle tecniche di inseminazione, la formazione dell’embrione avviene direttamente nelle vie genitali femminili; la tecnica fondamentale di questo gruppo è l’inseminazione intrauterina (IUI).

Nelle tecniche di fecondazione, la formazione dell’embrione avviene all’esterno delle vie genitali femminili, nella cosiddetta “provetta”; le due tecniche principali oggi in uso di questo gruppo sono la fecondazione in vitro (FIVET) e l’iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI).

Il successo delle tecniche di PMA dipende da molteplici fattori, tra cui l’età della donna, la riserva ovarica, la qualità degli spermatozoi, la causa dell’infertilità e il numero di tentativi effettuati.

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Indicazioni principali

Le tecniche di PMA sono indicate in diverse condizioni di infertilità, sia maschile che femminile, nonché in specifiche situazioni cliniche che impediscono il concepimento naturale.

Indicazioni per fattore femminile

Le principali indicazioni femminili per il ricorso alla PMA includono:

• Infertilità tubarica: occlusione, danno o assenza delle tube di Falloppio dovuta a pregressi episodi di malattia infiammatoria pelvica, endometriosi, gravidanze ectopiche, interventi chirurgici pelvici o anomalie congenite.
• Endometriosi: presenza di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina, che può compromettere la funzionalità ovarica, tubarica e peritoneale, riducendo la fertilità anche nelle forme lievi.
• Anovulazione o disfunzioni ovulatorie: tra cui la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), insufficienza ovarica prematura, iperprolattinemia, disfunzioni tiroidee e disordini dell’asse ipotalamo-ipofisi-ovaio.
• Ridotta riserva ovarica: valutata mediante dosaggio dell’ormone antimülleriano (AMH), dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) basale e conta dei follicoli antrali all’ecografia transvaginale.
• Età materna avanzata: le donne di età superiore ai 35-38 anni presentano una riduzione progressiva della fertilità e un aumento del rischio di aneuploidie embrionali.
• Fattore cervicale: anomalie del muco cervicale, stenosi cervicale, presenza di anticorpi anti-spermatozoo nel muco cervicale.

Indicazioni per fattore maschile

Le principali indicazioni maschili per il ricorso alla PMA comprendono:

• Oligozoospermia: ridotta concentrazione di spermatozoi nel liquido seminale (inferiore a 15 milioni/ml secondo i criteri WHO 2010).
• Astenozoospermia: ridotta motilità degli spermatozoi (motilità progressiva inferiore al 32%).
• Teratozoospermia: alterazioni morfologiche degli spermatozoi (forme normali inferiori al 4%).
• Oligoastenoteratozoospermia (OAT): combinazione delle tre alterazioni precedenti.
• Azoospermia ostruttiva: assenza di spermatozoi nell’eiaculato dovuta a ostruzione delle vie seminali (epididimo, vasi deferenti), causata da pregressi interventi chirurgici, infezioni, traumatismi o agenesia congenita dei vasi deferenti.
• Azoospermia non ostruttiva: assenza di spermatozoi dovuta a difetti della spermatogenesi testicolare, causata da ipogonadismo ipogonadotropo, sindrome di Klinefelter, microdelezioni del cromosoma Y, criptorchidismo, orchite post-infettiva o esposizione a tossici.
• Disfunzione erettile o eiaculatoria: quando non rispondente ai trattamenti medici o comportamentali.
• Presenza di anticorpi anti-spermatozoo: che compromettono la capacità fecondante degli spermatozoi.

Indicazioni per infertilità inspiegata

Circa il 10-30% delle coppie infertili presenta infertilità inspiegata (unexplained infertility), definita come l’assenza di una causa identificabile dopo un’indagine diagnostica completa che include valutazione dell’ovulazione, pervietà tubarica, analisi del liquido seminale e valutazione della riserva ovarica. In questi casi, la PMA può essere indicata dopo un periodo di tentativi spontanei non riusciti.

Altre indicazioni

• Prevenzione della trasmissione di malattie genetiche: attraverso la diagnosi genetica preimpianto (PGT) è possibile identificare embrioni non affetti da specifiche patologie genetiche ereditarie prima del trasferimento in utero.
• Preservazione della fertilità: nelle pazienti oncologiche che devono sottoporsi a trattamenti chemioterapici o radioterapici potenzialmente gonadotossici, o in donne che desiderano posticipare la maternità per ragioni mediche o sociali.
• Coppie sierodiscordanti: per prevenire la trasmissione di infezioni virali (HIV, HBV, HCV) dal partner infetto al partner sano e al nascituro.

Classificazione delle tecniche di PMA

Le tecniche di PMA si suddividono convenzionalmente in base al livello di complessità tecnologica e alla sede in cui avviene la fecondazione.

Tecniche di primo livello: inseminazione intrauterina (IUI)

L’inseminazione intrauterina (IUI) rappresenta la tecnica di PMA più semplice e meno invasiva. Consiste nel depositare direttamente nella cavità uterina un campione di spermatozoi precedentemente preparati in laboratorio (sperm washing), allo scopo di aumentare la probabilità di fecondazione naturale dell’ovocita all’interno delle tube di Falloppio.

Procedura dell’IUI

La procedura di IUI necessita di un fattore maschile normale e si articola nelle seguenti fasi:

1. Stimolazione ovarica controllata (opzionale): somministrazione di gonadotropine (FSH ricombinante o urinario) a basse dosi per indurre la crescita di 1-3 follicoli dominanti, monitorata mediante ecografie transvaginali seriate e dosaggi ormonali (estradiolo, LH). In molti casi si utilizza un ciclo naturale senza stimolazione.
2. Induzione dell’ovulazione: quando i follicoli raggiungono un diametro di 18-20 mm, si somministra gonadotropina corionica umana (hCG) o un analogo del GnRH per indurre la maturazione finale dell’ovocita e l’ovulazione.
3. Preparazione del campione seminale: il campione di liquido seminale, raccolto mediante masturbazione dopo 2-5 giorni di astinenza, viene sottoposto a processazione in laboratorio mediante tecniche di centrifugazione su gradienti di densità, swim-up o filtrazione, che consentono di selezionare gli spermatozoi con migliore motilità e morfologia, eliminando il plasma seminale, i detriti cellulari e gli spermatozoi immobili o morti.
4. Inseminazione: 32-36 ore dopo la somministrazione di hCG, gli spermatozoi preparati (tipicamente 0.5-1 ml contenenti almeno 1-5 milioni di spermatozoi mobili) vengono depositati direttamente nella cavità uterina mediante un sottile catetere flessibile introdotto attraverso il canale cervicale. La procedura è ambulatoriale, rapida (pochi minuti), generalmente indolore e non richiede anestesia.
5. Supporto della fase luteale: somministrazione di progesterone naturale per via vaginale o intramuscolare per favorire l’impianto embrionale.
6. Test di gravidanza: eseguito mediante dosaggio del β-hCG sierico 14-16 giorni dopo l’inseminazione.

Tassi di successo dell’IUI

I tassi di gravidanza per ciclo di IUI variano ampiamente in funzione di molteplici fattori, ma si attestano mediamente tra l’8% e il 20% per ciclo. 

I principali fattori prognostici includono l’età della donna (tassi significativamente inferiori oltre i 38-40 anni), la durata dell’infertilità (prognosi peggiore con infertilità di lunga durata), il numero totale di spermatozoi mobili dopo preparazione (TMC, total motile count), la causa dell’infertilità e il numero di follicoli preovulatori. 

Il tasso cumulativo di gravidanza dopo 3-4 cicli di IUI raggiunge il 20-30%, e raramente si ottengono gravidanze oltre il quarto tentativo.

Tecniche di secondo e terzo livello: fecondazione in vitro

Le tecniche di fecondazione in vitro rappresentano il livello più avanzato della PMA e prevedono che la fecondazione dell’ovocita da parte dello spermatozoo avvenga all’esterno del corpo femminile, in ambiente di laboratorio controllato. 

Queste tecniche comprendono la fecondazione in vitro convenzionale (FIVET) e l’iniezione intracitoplasmatica dello spermatozoo (ICSI).

Fasi comuni alle tecniche di fecondazione in vitro

Le procedure di FIVET e ICSI condividono diverse fasi preparatorie e successive alla fecondazione:

1. Stimolazione ovarica controllata (COH)

La stimolazione ovarica rappresenta una fase cruciale della PMA e ha l’obiettivo di indurre la maturazione contemporanea di multipli follicoli ovarici per ottenere un numero adeguato di ovociti maturi. Esistono diversi protocolli di stimolazione:

• Protocollo lungo con agonisti del GnRH: prevede la somministrazione di un agonista del GnRH (triptorelina, leuprorelina) a partire dalla fase luteale del ciclo precedente per desensibilizzare l’ipofisi e prevenire picchi prematuri di LH, seguita dalla somministrazione di gonadotropine (FSH ricombinante, hMG, FSH urinario) per stimolare la crescita follicolare.
• Protocollo breve o con antagonisti del GnRH: prevede l’inizio immediato della stimolazione con gonadotropine dal 2°-3° giorno del ciclo mestruale, con aggiunta di un antagonista del GnRH (ganirelix, cetrorelix) dal 5°-6° giorno di stimolazione per bloccare il picco prematuro di LH.
• Protocollo a stimolazione minima o naturale: utilizza dosi ridotte di gonadotropine o nessuna stimolazione, riducendo il rischio di sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS) ma ottenendo un minor numero di ovociti.

Il monitoraggio della risposta ovarica avviene mediante ecografie transvaginali seriate (ogni 2-3 giorni) per valutare il numero e le dimensioni dei follicoli in crescita, e dosaggi ormonali (estradiolo, progesterone, LH) per ottimizzare i tempi del trigger ovulatorio.

2. Induzione della maturazione finale e prelievo ovocitario

Quando almeno 2-3 follicoli raggiungono un diametro di 17-18 mm, si procede all’induzione della maturazione finale mediante somministrazione di hCG ricombinante o urinario, oppure di un agonista del GnRH (nei protocolli con antagonista). 

Il prelievo ovocitario (pick-up o OPU, oocyte pick-up) viene eseguito 34-36 ore dopo il trigger, mediante aspirazione ecoguidata transvaginale dei follicoli ovarici sotto sedazione cosciente o anestesia generale.

La procedura, che dura circa 15-30 minuti, prevede l’introduzione di un ago sottile attraverso la parete vaginale posteriore fino ai follicoli ovarici visualizzati ecograficamente. Il liquido follicolare aspirato viene immediatamente trasferito al laboratorio di embriologia per l’identificazione e la valutazione degli ovociti prelevati.

3. Preparazione degli spermatozoi

Analogamente a quanto descritto per l’IUI, il campione seminale viene sottoposto a processazione in laboratorio per selezionare gli spermatozoi di migliore qualità. Nei casi di azoospermia, è possibile recuperare spermatozoi direttamente dal testicolo o dall’epididimo mediante tecniche chirurgiche quali:

• MESA (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration): aspirazione microchirurgica di spermatozoi dall’epididimo, indicata nell’azoospermia ostruttiva.
• TESE (Testicular Sperm Extraction): estrazione chirurgica di tessuto testicolare.
• Micro-TESE (Microdissection Testicular Sperm Extraction): estrazione microchirurgica di spermatozoi dal testicolo sotto ingrandimento microscopico, considerata la tecnica gold standard nell’azoospermia non ostruttiva.

4. Fecondazione: FIVET vs ICSI

La principale differenza tra FIVET e ICSI risiede nella modalità con cui viene realizzata la fecondazione:

FIVET (Fecondazione In Vitro con Embryo Transfer): tecnica convenzionale in cui gli ovociti maturi vengono incubati in una piastra di coltura insieme a un elevato numero di spermatozoi selezionati (50.000-100.000 per ovocita), permettendo che la fecondazione avvenga spontaneamente. La FIVET è indicata in caso di infertilità tubarica, endometriosi, infertilità inspiegata, fattore maschile lieve-moderato.

ICSI (Iniezione Intracitoplasmatica dello Spermatozoo): tecnica di micromanipolazione in cui un singolo spermatozoo morfologicamente selezionato viene iniettato direttamente all’interno del citoplasma dell’ovocita mediante un microago sotto controllo microscopico. L’ICSI è indicata in caso di grave fattore maschile (oligoastenoteratozoospermia severa, azoospermia con recupero chirurgico di spermatozoi), pregressi fallimenti di fecondazione con FIVET, ridotto numero di ovociti disponibili, necessità di eseguire diagnosi genetica preimpianto.

La ICSI ha rivoluzionato il trattamento dell’infertilità maschile severa, consentendo di ottenere gravidanze anche con spermatozoi di qualità estremamente compromessa. I tassi di fecondazione con ICSI sono generalmente superiori (60-80% degli ovociti maturi) rispetto alla FIVET convenzionale (50-70%), sebbene la ICSI non sempre si traduca in migliori tassi di gravidanza clinica e nati vivi.

5. Coltura embrionale

Dopo la fecondazione, verificata mediante l’osservazione di due pronuclei (2PN) 16-18 ore dopo l’inseminazione o l’iniezione, gli embrioni vengono mantenuti in coltura in incubatori a temperatura controllata (37°C) con atmosfera controllata (5-6% CO₂, 5% O₂). La coltura embrionale può essere protratta fino allo stadio di:

• Embrione in fase di clivaggio (giorno 2-3): embrione costituito da 4-8 cellule (blastomeri).
• Morula (giorno 4): embrione compattato di circa 16-32 cellule.
• Blastocisti (giorno 5-6): embrione caratterizzato dalla presenza di una cavità blastocele e dalla differenziazione in massa cellulare interna (che formerà il feto) e trofoblasto (che formerà la placenta).

La coltura prolungata fino allo stadio di blastocisti consente una migliore selezione embrionale naturale e tassi di impianto superiori, ma comporta il rischio che alcuni embrioni si arrestino prima di raggiungere questo stadio.

6. Selezione e valutazione embrionale

La selezione degli embrioni da trasferire si basa principalmente su criteri morfologici, valutati mediante osservazione microscopica:

• Numero e simmetria dei blastomeri.
• Grado di frammentazione citoplasmatica.
• Velocità di divisione cellulare.
• Presenza di multinucleazione.
• Aspetto della zona pellucida.

Per le blastocisti, si utilizzano sistemi di grading che valutano il grado di espansione della cavità blastocele, la qualità della massa cellulare interna e del trofoblasto.

Tecnologie avanzate di monitoraggio embrionale includono:

• Time-lapse imaging: sistemi di incubazione con fotocamera integrata che acquisiscono immagini degli embrioni a intervalli regolari, consentendo di analizzare la dinamica della divisione cellulare senza perturbare le condizioni di coltura.
• Test genetici preimpianto (PGT): comprendono la diagnosi genetica preimpianto per aneuploidie (PGT-A), per malattie monogeniche (PGT-M) e per riarrangiamenti strutturali (PGT-SR), eseguiti mediante biopsia di cellule embrionali (blastomeri, cellule del trofoblasto) e analisi genetica molecolare.

7. Trasferimento embrionale

Il trasferimento embrionale (embryo transfer, ET) consiste nel depositare uno o più embrioni nella cavità uterina mediante un sottile catetere flessibile introdotto attraverso il canale cervicale sotto guida ecografica transaddominale. La procedura è ambulatoriale, rapida, generalmente indolore e non richiede anestesia.

Il numero di embrioni da trasferire rappresenta un delicato equilibrio tra la massimizzazione delle probabilità di gravidanza e la minimizzazione del rischio di gravidanze multiple. Le linee guida internazionali raccomandano:

• Trasferimento di un singolo embrione (single embryo transfer, SET o eSET per elective SET): raccomandato nelle pazienti con prognosi favorevole (età inferiore a 35-38 anni, primo ciclo di PMA, disponibilità di embrioni di buona qualità, preferibilmente blastocisti), per ridurre il rischio di gravidanze gemellari.
• Trasferimento di due embrioni (double embryo transfer, DET): può essere considerato nelle pazienti con prognosi meno favorevole (età superiore a 38-40 anni, pregressi fallimenti, embrioni di qualità subottimale).

Il trasferimento può essere eseguito in ciclo fresco (3-5 giorni dopo il prelievo ovocitario) o congelato (frozen embryo transfer, FET). La crioconservazione degli embrioni soprannumerari mediante vitrificazione (tecnica di congelamento ultrarapido) consente di eseguire trasferimenti successivi senza necessità di ripetere la stimolazione ovarica e il prelievo ovocitario. 

Crescenti evidenze suggeriscono che il trasferimento di embrioni congelati in cicli successivi può offrire tassi di gravidanza e nati vivi comparabili o superiori al trasferimento a fresco, con minori rischi materno-fetali.

8. Supporto della fase luteale

Dopo il trasferimento embrionale, viene somministrato progesterone naturale per via vaginale o intramuscolare per supportare l’endometrio e favorire l’impianto embrionale. 

Il supporto luteale viene proseguito fino alla verifica della gravidanza e, in caso positivo, generalmente fino alla 10ª-12ª settimana gestazionale.

9. Test di gravidanza e monitoraggio precoce

Il test di gravidanza mediante dosaggio del β-hCG sierico viene eseguito 12-14 giorni dopo il trasferimento embrionale. 

In caso di positività, si procede al monitoraggio ecografico per verificare la presenza della camera gestazionale intrauterina e dell’attività cardiaca embrionale.

Tassi di successo della fecondazione in vitro

I tassi di successo della fecondazione in vitro variano significativamente in funzione di numerosi fattori, tra cui l’età femminile, la riserva ovarica, la causa dell’infertilità, la qualità degli embrioni e lo stadio embrionale al momento del trasferimento.

Secondo i dati pubblicati dalla European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) e riportati nel registro europeo ART (European IVF-Monitoring Consortium), i tassi medi di gravidanza clinica per trasferimento embrionale a fresco si attestano intorno al 30-35%, mentre i tassi di nati vivi per ciclo iniziato sono circa 20-25%. I tassi di successo diminuiscono progressivamente con l’aumentare dell’età materna, scendendo sotto il 10-15% per ciclo nelle donne di età superiore ai 42-43 anni.

Il trasferimento di blastocisti rispetto a embrioni in stadio di clivaggio è associato a tassi di impianto e gravidanza superiori. Il trasferimento di embrioni congelati in cicli preparati mostra tassi di gravidanza comparabili o leggermente superiori ai trasferimenti a fresco, con minori complicanze materne.

L’utilizzo della diagnosi genetica preimpianto per aneuploidie (PGT-A) mediante sequenziamento di nuova generazione (NGS) consente di selezionare embrioni euploidi, aumentando i tassi di impianto per trasferimento e riducendo i tassi di aborto, sebbene l’impatto sui tassi cumulativi di nati vivi rimanga oggetto di dibattito.

Preparazione pre-trattamento

Prima di intraprendere un percorso di PMA, le coppie vengono sottoposte a una valutazione clinica completa che comprende:

Valutazione femminile

• Anamnesi generale e ginecologica: raccolta di informazioni riguardanti l’età, la durata dell’infertilità, precedenti gravidanze e loro esiti, ciclo mestruale, patologie ginecologiche, interventi chirurgici pelvici, stile di vita.
• Esame obiettivo ginecologico: visita ginecologica con valutazione dell’apparato genitale.
• Ecografia pelvica transvaginale: valutazione dell’utero, delle ovaie e della conta dei follicoli antrali (AFC).
• Valutazione della riserva ovarica: dosaggio dell’ormone antimülleriano (AMH), FSH basale (2°-3° giorno del ciclo), estradiolo basale.
• Valutazione della pervietà tubarica: mediante isterosalpingografia (HSG), sonoisterosalpingografia (HyCoSy) o laparoscopia con cromosalpingografia.
• Isteroscopia: esame endoscopico della cavità uterina per escludere patologie endocavitarie (polipi, fibromi sottomucosi, aderenze, malformazioni).
• Screening infettivologico: sierologie per HIV, HBV, HCV, sifilide, rubeo-immunità, toxoplasmosi.
• Screening genetico: cariotipo, screening per fibrosi cistica e altre patologie genetiche in base alla storia familiare.
• Dosaggi ormonali: TSH, prolattina, testosterone, DHEA-S in presenza di irregolarità mestruali o segni di iperandrogenismo.

Valutazione maschile

• Anamnesi andrologica: età, durata dell’infertilità, patologie andrologiche, criptorchidismo, varicocele, infezioni uro-genitali, interventi chirurgici, esposizione a tossici, farmaci, stile di vita.
• Esame obiettivo andrologico: valutazione dei genitali esterni, volume testicolare, presenza di varicocele.
• Spermiogramma: analisi del liquido seminale secondo i criteri WHO per valutare volume, concentrazione, motilità, morfologia degli spermatozoi, presenza di leucociti, agglutinazioni.
• Test di capacitazione spermatica: valutazione della capacità degli spermatozoi di essere selezionati e preparati per le tecniche di PMA.
• Screening infettivologico: sierologie per HIV, HBV, HCV, sifilide.
• Screening genetico: cariotipo, ricerca di microdelezioni del cromosoma Y in caso di azoospermia o oligozoospermia severa, screening per fibrosi cistica (mutazione CFTR) in caso di agenesia dei deferenti.
• Valutazioni specialistiche: ecografia scrotale, dosaggi ormonali (FSH, LH, testosterone, inibina B, prolattina) in caso di alterazioni spermatiche.

Counseling e consenso informato

Le coppie ricevono un’informazione completa riguardo alle tecniche di PMA proposte, ai tassi di successo attesi, ai rischi e alle complicanze, agli aspetti legali, etici e psicologici. 

È fondamentale ottenere il consenso informato scritto di entrambi i partner prima di iniziare il trattamento.

Anestesia

La maggior parte delle procedure di PMA non richiede anestesia:

• IUI: procedura indolore che non necessita di anestesia.
• Trasferimento embrionale: procedura generalmente ben tollerata senza anestesia.
• Prelievo ovocitario: può essere eseguito sotto sedazione cosciente (con midazolam e fentanyl o propofol) o anestesia generale di breve durata, a seconda delle preferenze della paziente, del numero di follicoli da aspirare e delle pratiche del centro. In alcuni casi si utilizza anestesia locale paracervicale.
• Tecniche chirurgiche di recupero spermatozoi (TESE, micro-TESE, MESA): richiedono anestesia locale, loco-regionale o generale a seconda della tecnica impiegata.

Decorso post-trattamento e recupero

Il recupero dopo le procedure di PMA è generalmente rapido:

• Dopo IUI: la paziente può riprendere immediatamente le normali attività quotidiane. È consigliato evitare sforzi fisici intensi e rapporti sessuali nelle 24-48 ore successive.
• Dopo prelievo ovocitario: è normale avvertire crampi addominali lievi, senso di tensione o gonfiore addominale, lievi perdite ematiche vaginali nelle 24-48 ore successive. La paziente deve rimanere in osservazione per 1-2 ore dopo la procedura e può essere dimessa in giornata. È consigliato il riposo per 24-48 ore ed evitare sforzi fisici intensi, rapporti sessuali e l’uso di tamponi vaginali fino al test di gravidanza. La ripresa delle normali attività lavorative avviene generalmente entro 2-3 giorni.
• Dopo trasferimento embrionale: è raccomandato un breve periodo di riposo di 15-30 minuti dopo la procedura, dopodiché la paziente può riprendere le normali attività quotidiane evitando sforzi fisici eccessivi.

Durante il periodo di attesa fino al test di gravidanza (two-week wait), le pazienti continuano il supporto luteale con progesterone e possono avvertire sintomi dovuti alla stimolazione ormonale o alla gravidanza iniziale (tensione mammaria, gonfiore addominale, alterazioni dell’umore, spotting).

Rischi e complicanze possibili

Le tecniche di PMA, sebbene generalmente sicure, comportano alcuni rischi e potenziali complicanze:

Complicanze legate alla stimolazione ovarica

Sindrome da iperstimolazione ovarica (OHSS): complicanza iatrogena caratterizzata da aumento della permeabilità vascolare, accumulo di liquidi nei compartimenti terzo (ascite, versamento pleurico, pericardico), emoconcentrazione, ipovolemia, oliguria, disturbi elettrolitici, rischio tromboembolico. L’OHSS può essere lieve, moderata o severa, e nei casi gravi richiede ospedalizzazione e trattamento intensivo. 

L’incidenza di OHSS moderata-severa è circa 1-2% dei cicli stimolati. I fattori di rischio includono età giovane, PCOS, elevata riserva ovarica, elevati livelli di estradiolo, elevato numero di follicoli in crescita. Strategie di prevenzione comprendono l’uso di protocolli con antagonisti del GnRH, il trigger con agonista del GnRH, la riduzione o sospensione delle gonadotropine (coasting), la crioconservazione di tutti gli embrioni evitando il trasferimento a fresco.

Complicanze legate al prelievo ovocitario

• Sanguinamento: emorragia intra-addominale o vaginale (incidenza <1%), raramente richiedente trasfusioni o intervento chirurgico.
• Infezioni pelviche: ascessi ovarici, salpingiti, peritoniti (incidenza <0.5%), prevenute mediante profilassi antibiotica peri-procedurale.
• Lesioni di organi adiacenti: perforazione intestinale, vescicale o di vasi pelvici (incidenza <0.1%), eventi molto rari.
• Torsione ovarica: rotazione dell’ovaio ingrandito sul proprio peduncolo vascolare, causando ischemia ovarica acuta che richiede intervento chirurgico urgente (incidenza <0.1%).
  

Complicanze legate alla gravidanza

• Gravidanze multiple: il principale rischio delle tecniche di PMA è rappresentato dalle gravidanze gemellari e trigemine, associate a un aumentato rischio di complicanze materne (diabete gestazionale, ipertensione gestazionale, preeclampsia, emorragia post-partum, parto cesareo) e fetali-neonatali (prematurità, basso peso alla nascita, distress respiratorio, ricovero in terapia intensiva neonatale, aumentato rischio di mortalità perinatale, ritardo dello sviluppo neuromotorio). L’adozione sistematica del trasferimento di un singolo embrione (eSET) ha drasticamente ridotto l’incidenza di gravidanze gemellari nei paesi che hanno implementato questa strategia.
• Gravidanza ectopica: gravidanza impiantata al di fuori della cavità uterina, tipicamente nelle tube, che richiede trattamento medico o chirurgico. L’incidenza dopo PMA è 2-5%, superiore alla popolazione generale (1-2%), specialmente in presenza di patologia tubarica preesistente.
• Aborto spontaneo: il tasso di aborto dopo PMA è sovrapponibile o leggermente superiore a quello delle gravidanze spontanee (15-25%), aumentando progressivamente con l’età materna.
• Anomalie congenite: alcuni studi hanno suggerito un lieve aumento del rischio di malformazioni congenite nei bambini nati da PMA (4-6%) rispetto alle gravidanze spontanee (3-4%), sebbene rimanga controverso se questo incremento sia attribuibile alle tecniche di PMA in sé o alle caratteristiche della popolazione infertile. L’ICSI non sembra associarsi a un aumento significativo del rischio malformativo rispetto alla FIVET, sebbene esista un potenziale rischio teorico di trasmissione di anomalie genetiche associate all’infertilità maschile severa alla prole maschile.
  

Aspetti psicologici

Il percorso di PMA può rappresentare un carico emotivo e psicologico significativo per le coppie, con sentimenti di ansia, depressione, frustrazione, senso di inadeguatezza, stress relazionale, specialmente in caso di ripetuti fallimenti. Il supporto psicologico e il counseling sono componenti essenziali dell’assistenza alle coppie infertili.

Risultati attesi ed efficacia

L’efficacia delle tecniche di PMA dipende da molteplici fattori individuali e clinici:

Fattori prognostici principali

• Età femminile: rappresenta il singolo fattore prognostico più importante. Le donne di età inferiore a 35 anni hanno tassi di successo significativamente superiori (35-40% per ciclo) rispetto alle donne di 35-37 anni (25-30%), 38-40 anni (15-20%), 41-42 anni (8-12%), oltre 42 anni (<5-8%).
• Riserva ovarica: valori elevati di AMH e AFC sono associati a migliore risposta alla stimolazione, maggior numero di ovociti recuperati e superiori tassi di gravidanza.
• Qualità ovocitaria ed embrionale: influenzata principalmente dall’età materna, ma anche da fattori genetici, metabolici, ambientali.
• Qualità spermatica: parametri seminali normali o lievemente alterati sono associati a migliore prognosi; l’azoospermia e l’oligoastenoteratozoospermia severa riducono i tassi di successo.
• Durata e causa dell’infertilità: infertilità di breve durata e cause specifiche trattabili (es. infertilità tubarica) hanno prognosi migliore rispetto a infertilità di lunga durata e cause complesse o multifattoriali.
• Storia riproduttiva: precedenti gravidanze, anche non esitate in un nato vivo, sono fattori prognostici favorevoli; ripetuti fallimenti di impianto o aborti ricorrenti riducono le probabilità di successo.
• Fattori dello stile di vita: obesità, sottopeso, fumo di sigaretta, consumo eccessivo di alcol, uso di sostanze stupefacenti riducono l’efficacia dei trattamenti.

Tassi cumulativi di successo

I tassi cumulativi di gravidanza e nati vivi dopo più cicli di PMA sono significativamente superiori ai tassi per singolo ciclo. Studi prospettici hanno dimostrato che le coppie che completano 3-4 cicli di fecondazione in vitro raggiungono tassi cumulativi di nati vivi del 50-70% nelle donne di età inferiore a 35 anni, 40-50% nelle donne di 35-39 anni, 20-30% nelle donne di 40-42 anni.

Alternative alla PMA

Prima di ricorrere alle tecniche di PMA, possono essere considerate altre strategie terapeutiche in base alla causa dell’infertilità:

Modifiche dello stile di vita: 

ottimizzazione del peso corporeo, cessazione del fumo, riduzione del consumo di alcol, dieta equilibrata, attività fisica regolare, riduzione dello stress.

Trattamento delle patologie sottostanti: 

correzione chirurgica di varicocele, idrocele, ostruzioni delle vie seminali; trattamento medico di infezioni genitali, disfunzioni ormonali (iperprolattinemia, ipotiroidismo, ipogonadismo); trattamento chirurgico o medico dell’endometriosi; miomectomia per fibromi uterini sintomatici; polipectomia isteroscopica; chirurgia tubarica per alcune forme di infertilità tubarica.

Induzione dell’ovulazione: 

nelle donne con anovulazione cronica (es. PCOS), l’induzione farmacologica dell’ovulazione con citrato di clomifene, letrozolo o gonadotropine, associata a rapporti sessuali mirati, può essere tentata prima di ricorrere alla PMA.

Adozione o affidamento: 

opzione per le coppie che non desiderano o non possono accedere alle tecniche di PMA.

Ovodonazione o donazione di spermatozoi: 

nelle coppie in cui uno dei partner presenta infertilità irreversibile o rischio di trasmissione di patologie genetiche gravi.

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Domande frequenti

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A chi rivolgersi

• Specialisti Androteam
• Dottoressa Francesca Salvagno
• Dottor Massimiliano Timpano
• Dottor Marco Falcone
• Dottor Mirko Preto

Approfondimenti

• Dal Blog – Infertilità maschile: si può curare? Sintomi, cause, terapie
• Dal canale YouTube – PMA (procreazione medicalmente assistita) di Secondo Livello – Trattamento e indicazioni
• Dal canale YouTube – PMA (procreazione medicalmente assistita) di Primo Livello – Trattamento e indicazioni

Fonti scientifiche

Le informazioni contenute in questa voce di glossario derivano da fonti scientifiche autorevoli e aggiornate nel campo della medicina riproduttiva e dell’urologia:

1. American Society for Reproductive Medicine (ASRM): Practice Committee documents and guidelines on assisted reproductive technology, infertility evaluation, and treatment strategies. https://www.asrm.org/

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